| Substancje przeciwbólowe i
przeciwzapalne stosowane w medycynie dawnej i współczesnej |
| Henryk St.
Różański |
| Anilidy |
| Anilina,
czyli amino-benzen jest aminą cykliczną silnie toksyczną dla
organizmów. W wyniku XIX-wiecznych syntez na bazie aniliny otrzymano liczne substancje barwnikowe, nasercowe, pierwotniakobójcze, wykrztuśne oraz przeciwbólowe. Dodanie do rdzenia anilinowego rozmaitych grup chemicznych zmniejszyło na tyle jej toksyczność, że można było ją zastosować w lecznictwie i oczywiście nadało tej substancji określone właściwości farmakologiczne. Jedną z najstarszych substancji przeciwbólowych pochodną aniliny jest fenacetyna CH3CONHC6H4OC2H5, czyli p-acetophenetidide, 1-acetamido-4-ethoxybenzene (Phenacetinum), stosowana od 1887 roku. W dziejach lecznictwa był to najpopularniejszy składnik mieszanek przeciwbólowych w postaci tabletek, proszków i zawiesin. W mieszankach przeciwbólowych i przeciwgorączkowych fenacetyna była najczęściej łączona z kofeiną, aminofenazonem, fenobarbitalem, karbromalem i salicylanami. Fenobarbital i karbromal (carbromal) nadawały preparatowi działanie rozkurczowe, nasenne i uspokajające. Kofeina była dodawana w celu spotęgowania działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego fenacetyny oraz poprawienia samopoczucia chorego. Kofeina pobudza ośrodki kojarzenia kory mózgowej, znosi znużenie i uczucie ogólnego rozbicia towarzyszącego grypie czy przeziębieniu. Składnik ten rozkurcza naczynia opon mózgowych i znosi bóle głowy spowodowane ich skurczem. Pobudza ośrodek oddechowy i mięsień sercowy, uintensywnia przemianę materii i przez to podwyższa temperaturę ciała. Działa moczopędnie, rozszerza naczynia mięśniowe i skórne, kurczy naczynia jelit. Fenacetyna była podawana najczęściej w dawce 300-500 mg 1-3 razy dziennie (maksymalna dawka jednorazowa 1 g). Najwyższa dopuszczalna dawka dobowa fenacetyny wynosi 3 g. Fenacetyna wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, napotne, uspokajające, euforyzujące. Uważano ją za lek wyjątkowo skuteczny i wartościowy, dlatego chętnie była zapisywana przez felczerów i lekarzy. Dziś wiemy, że działanie przeciwbólowe fenacetyny związane jest z hamowaniem cyklooksygenazy prostaglandynowej w ośrodkowym układzie nerwowym 10 razy silniej niż w obwodowym układzie nerwowym. Zatem nie działa przeciwzapalnie. Od początku wiedziano jednak o działaniach niepożądanych i ubocznych fenacetyny. Wiedza ta pogłębiała się wraz z rozwojem toksykologii, biochemii i fizjologii. Działania uboczne fenacetyny to przede wszystkim methemoglobinemia – czyli przekształcanie hemoglobiny zdolnej do przenoszenia tlenu w methemoglobinę niezdolną do przenoszenia tlenu (spowodowane to jest zmianą stopnia utlenienia żelaza z +2 do +3), uszkodzenie nerek i wątroby (zmiany zwyrodnieniowe i martwicze), hemoliza krwinek (pękanie błony komórkowej erytrocytów), wysypki skórne (pokrzywka, rumień, świąd skóry), uszkodzenie słuchu (objawem tego jest uczucie zatkania i szumu w uszach). Stosowana przewlekle powoduje uzależnienie. Fenacetyna niedostatecznie oczyszczona chemicznie zawiera substancje kancerogenne. Sam jednak związek także posiada właściwości mutagenne i teratogenne. W związku z tymi działaniami ubocznymi fenacetyna została wycofana, najwcześniej z krajów zachodnioeuropejskich, potem (lata dziewięćdziesiąte) również w byłych krajach socjalistycznych. W 1886 roku dokonano syntezy acetanilidu C6H5NHCOCH3, produktu, z którego łatwo otrzymać paracetamol. Sama jednak reakcja uzyskiwania paracetamolu z p-nitrofenolu znana już była w 1878 roku i przeprowadzona po raz pierwszy przez chemika Harmon’a Northrop’a Morse. W latach 1893-1895 wprowadzono do lecznictwa paracetamol C8H9NO2, – hydroksyacetanilid (acet-aminophen, acetylo-aminofenol, N-acetylo-p-aminofenol) znany pod różnorodnymi nazwami handlowymi. Obecnie przechodzi swój renesans. Paracetamol jest metabolitem fenacetyny i działa przeciwbólowo oraz przeciwgorączkowo przez hamowanie cyklooksygenazy prostaglandynowej 10 razy silniej w ośrodkowym układzie nerwowym niż w obwodowym układzie nerwowym. Nie działa, więc przeciwzapalnie i nie działa przeciwreumatycznie. Wywiera wpływ przeciwbólowy przez 4-5 godzin. Okres półtrwania 1-3 godziny. Dodatek kodeiny i kofeiny do leku wzmaga jego działanie przeciwbólowe i poprawia samopoczucie pacjentów w chorobach zakaźnych. Lek ulega wchłonięciu z jelit do krwi w ciągu 45-60 minut. Wydalany jest wraz z moczem w powiązaniu z cysteiną, siarczanami i kwasem glukuronowym. Przy niewydolności nerek paracetamol zalega we krwi łącząc się z białkami. Jednym z metabolitów N-acetylo-p-aminofenolu jest toksyczny N-acetylo-p-benzochinon, który działa przede wszystkim nefro- i hepatotoksycznie (uszkadza nerki i wątrobę). Deacetylacja i hydroksylacja leku zachodzi w wątrobie. Lek może wywoływać leukopenię, nudności, pokrzywkę i rumień na skórze. Działanie toksyczne leku ulega nasileniu pod wpływem alkoholu. Nie wolno go podawać w przypadku chorób wątroby, pęcherzyka żółciowego, nerek i krwi. Lek może powodować methemoglobinemię (u dzieci objawia się to sinicą). N-acetylo-p-aminophenol może maskować rzeczywistą temperaturę ciała – silną gorączkę, wymagającą bardziej zaawansowanego leczenia i przy pomocy silniejszych leków (np. antybiotyków). Jest to szczególnie istotne w przypadkach samoleczenia, kiedy to matki niczego nieświadome podają dzieciom pochodne p-aminofenolu i cieszą się z pozornego obniżenia gorączki przy rzeczywistym zaawansowanym postępie choroby, np. bakteryjnej. Paracetamol podawany jest w dawce 300-600 mg 1-3 razy dziennie. Nie należy zalecać tego leku dzieciom. Dawka toksyczna wynosi 5 g. Dawka około 16 g paracetamolu jest śmiertelna. Nie wolno łączyć paracetamolu z izoniazydem, ryfampicyną i barbituranami. Wykazuje poważne interakcje z większością leków przeciwwirusowych. Bioprekursorem (estrowym) paracetamolu jest propacetamol o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Jest dobrze rozpuszczalny w wodzie, dzięki czemu jest stosowany w formie zastrzyków. We krwi hydrolizuje do paracetamolu. Nie wywiera działania ubocznego na przewód pokarmowy. Działa dłużej przeciwbólowo od paracetamolu. Wykorzystywany do zwalczania bólów pooperacyjnych i niektórych nowotworowych. 1000 mg leku odpowiada 500 mg paracetamolu. Dożylnie podaje się 1-2 g 1-4 razy dziennie, najlepiej w powolnym wlewie (w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu). Hepatotoksyczny i nefrotoksyczny metabolit paracetamolu (N-acetylo-p-benzochinon) jest neutralizowany po związaniu z glutationem. W ten sposób glutation zapobiega martwicy narządów miąższowych. Podczas częstego i długotrwałego stosowania paracetamolu, a także w razie jego przedawkowania - zapasy glutationu ulegają zużyciu. Regeneracja jest możliwa w razie dostatecznej podaży metioniny w diecie. Lekarz nie kontroluje jednak diety swoich pacjentów. W związku z tym warto zapisywać wraz z paracetamolem preparaty metioninowe (Methiovit), które profilaktycznie ochronią organizm przed szkodliwym wpływem metabolitów paracetamolu. W razie przedawkowania ułatwi to również detoksykację. Metionina nie zmniejsza skuteczności leczniczej paracetamolu. |